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麻疹疫苗及水痘疫苗的奉献者陈志慧

  • 来源:本站原创
  • 时间:2022/6/12 13:17:12

开栏的话

同庆党的百年华诞,不忘奋斗初心使命。上海生物开设“学习百年党史践行初心使命”栏目,讲述上海生物制品研究所与新中国同成长、共命运的故事,以及一代代上生人自力更生、百折不挠的奋斗精神!今天推出第四期。

智者仁心

陈志慧,病毒学科带头人。曾任上海生物制品研究所疫苗室主任。浙江奉化人。年毕业于浙江医学院。他的“PPLO污染细胞培养及对人胚肺细胞的作用”获年全国医药卫生科学大会奖;“麻疹活疫苗持久性研究”获卫生部甲级科技成果奖;完成上海市科委“微载体系统细胞培养及乙脑疫苗研制的研究”,并获中国生物制品总公司年科技成果三等奖。

自年我国第一株可用于麻疹疫苗生产的毒种“沪”被分离出后,麻疹疫苗的研发及持续改进就一直是上海生物制品研究所几代人孜孜以求的方向。半个世纪以来,在这条艰苦而漫长的战线上,一批又一批科学家涌现出来。现已步入耄耋之年的陈志慧就是其中的优秀代表。

上世纪60年代,怀揣着治病救人理想的陈志慧走进了浙江医科大学的大门。10余年寒窗苦读之后,陈志慧走上了人类与传染病抗争的崎岖道路上。虽然他最终没能成为一名医生,可是在不断的钻研中,他认识到:传染病的预防比治疗意义更加重大。

近半个世纪以来,陈志慧与众同仁一起在人类征服麻疹、水痘、风疹等传染病的道路上留下了一串串清晰而有力的足迹,铺就了一条防控疾病的成功之路。

破解难题为消除麻疹立下汗马功劳

从理论到实践,陈志慧渐渐体会到,做医生是治病救人,但能救的人是有限的;而从事疾病防控所能够保护的人,则是无数的。于是,在著名传染病学家王季年、何南祥教授的悉心指导下,陈志慧的研究工作开始转向麻疹病原学。通过系统的学习和艰苦的实践,陈志慧不断进步,并成长为一名集扎实的临床理论知识与丰富的研究开发经验于一体的科研工作者。

20世纪50年代后,麻疹疫情在我国各地肆虐,并且每隔几年就要爆发一次。陈志慧亲身经历了多次麻疹大流行,他亲眼目睹了一个个孩子被病毒击中,一批批患者不幸病重,甚至死亡。他切身感受到了民众对于疫情的恐惧和重病患者被疫情困扰的无助。这深深刺痛着陈志慧的心,他想,一定要努力做点什么。而要想控制这一疫情,研发出攻克病毒的疫苗无疑是最有效的办法。

年,上海生物制品研究所分离出了我国第一株可用于麻疹疫苗生产的麻疹毒种“沪”,并开始了麻疹疫苗的研制。年3月,陈志慧作为传染病学专家,被调入上海生物制品研究所麻疹组工作,主要参与和负责“沪”株麻疹病毒生产用毒种的制备。

调入上海所后,陈志慧意识到,考验他的时候到了!他暗下决心:无论有多大困难一定要把这个疫苗做好!由于之前在麻疹研究方面有着深厚的积累,陈志慧很快就展开了疫苗的相关工作。他全面的临床知识和娴熟的实验操作让大家为之惊叹。

在工作实践过程中,陈志慧解决了两大难题。

一是提高了麻疹病毒工作种子的有效代次。鉴于“沪”株麻疹病毒的减毒程序是参照美国的“Ed株”和“列宁格勒4(L4)株”的模式,认定的工作毒种为CEC16代至CEC23代,有明显的局限性,不利于长时期用于生产。为此,陈志慧建议将其继续传至32代,并逐代制成疫苗,他还进行了包括观察其实验室的传代稳定性和易感儿接种后的临床反应性及免疫原性等全面研究,最终获得中检所确认沪株麻疹病毒CEC16代至CEC32代都可用于制备工作代毒种,保证了其长期的可使用性。

二是确保了病毒株的遗传稳定性。因为在系统的常规传代过程中发现,各代生产毒种的细胞病变不尽一致,有时不能达到“快、猛、齐”的要求,为此陈志慧团队复苏了当时仅有的CEC13代病毒,采用“终末稀释法”筛选出5系CEC16代病毒,进行了包括动物试验的全面检定,确认有2系病毒符合作为工作种子批的要求,并把培养的温度从31℃调整到33℃,制备了大量的主代病毒,一直使用至今,保证了生产毒种的连续性和相对稳定性。由于该病毒株的细胞病变典型,易于掌握,而且病毒滴度稳定,故从20世纪80年代中期起,该毒种就先后无偿提供给兰州、武汉、成都、北京等生物制品研究所,用于生产麻疹减毒活疫苗,为我国消除麻疹作出了重大贡献。

潜心调查为中国疫苗争了气

年,为了验证国产麻疹疫苗的效果,由中国药品生物制品检定所、上海生物制品研究所、长春生物制品研究所、浙江医科大学等6家单位组成协作组,在浙江诸暨县农村建立防护带,观察国内外四株麻疹疫苗的临床反应、免疫效应和免疫持久性。

陈志慧先后代表浙江医科大学和上海生物制品研究所参加协作组的各项工作,每年定期奔赴农村对名观察对象做深入细致的流行病学调查和麻疹抗体测定,观察其免疫持久性。

这是一项非常艰巨的任务,历时长达15年,工作量之大在国内外均属首次。令人欣慰的是,研究得出了一个理想的结果:我国的“沪”和“长47”麻疹疫苗可与美国的Schwarz麻疹疫苗相媲美,并优于苏联的L16疫苗。

回忆那时的感受,陈志慧说:“当时我就想着,要为中国人争口气,我相信中国的疫苗不会比外国的差!”

科研工作者一诺千金。正是这样一种信念支撑着陈志慧以及其他协作组的成员,大家怀着一份要为国争光的信念苦苦坚持了15年,拿出了成千上万个实实在在的数据,给中国疫苗出具了一份“优质”的证明。

为了更深入地了解“沪”麻疹病毒株在自然条件下免疫持久的规律性,上海生物制品研究所与浙江省卫生防疫站、宁波市卫生防疫站等合作,又在浙江象山县高塘乡的海岛上建立了科研基地,在自然屏障的条件下观察“沪”麻疹疫苗免疫后的抗体动态,每年3月进海岛对余名观察对象进行随访并测定麻疹抗体,时间持续了16年之久。

这些数据的累积看似是普通的工作,但却有着重要的意义——为制定符合我国国情的麻疹疫苗免疫程序提供了科学依据。这是陈志慧和他的团队用心血换来的。时至今日,当时的许多实验报告和申报材料,都还被陈志慧整齐地收藏在书橱中,他时常拿出来翻阅。这不仅是属于陈志慧的骄傲,也是他赐予国家和人民的宝贵财富。

心系科研花甲之年再战风疹水痘

年,陈志慧接到开发“风疹减毒活疫苗”的任务。虽然风疹病毒株BRDⅡ来自北京生物制品研究所,但仅告知陈志慧的是:该病毒株为26代,可用于制备工作毒种或疫苗,但是要求用代数不能超过31代,也就是说,从制备主代毒种到工作代毒种再到用于生产疫苗,必须在4~5个代次中完成。

陈志慧查遍了北京所发表的所有文献资料,成立了3人小组,从美国菌种保藏中心取得早代MRC-5人二倍体细胞,又从中国药品生物制品检定所取得用于检测病毒滴度的RK-13细胞。他们没有专项研究经费,仅利用生产中的原材料,先从检测方法着手,逐步研制出适合上海生物制品研究所生产条件的生产工艺。

同时,陈志慧还负责整理全部实验室数据,写出中试技术总结和参加药审的全部材料。这一研究在历时4年之后,终于在年12月取得了“风疹减毒活疫苗”的生产文号。

年,时任上海生物制品研究所所长的李培清下达开发“水痘减毒活疫苗”的新任务,打算从日本大阪大学微生物病研究会(Biken)引进Oka株水痘病毒及疫苗制检技术。由于当时国内尚无同类产品,所以这是一项技术难度较大的工作。

在与日方签订转产合同和技术保密协议后,年7月,上海所组织6人小组,由陈志慧带队赴日本Biken所属的观音寺研究所学习。他白天观摩水痘疫苗的制检过程,晚上翻译相关的英文资料,在一个月的时间内,初步了解了水痘疫苗的生产特点和检定方法,以扎实的学术功底赢得了日本专家的尊重。

回上海时,他们带回了毒种,通过不断的实践和探索,上海生物制品研究所终于在年初试制出3批冻干水痘减毒活疫苗,经中国药品生物制品检定所和日本Biken的检定,质量达到日本Biken的水平,增强了开发“水痘减毒活疫苗”的信心。尽管如此,水痘减毒活疫苗的申报过程还是十分艰辛。根据国家药审的要求,陈志慧带领团队完成了Oka株水痘病毒主代毒种的猴子试验及连续10代的毒种稳定性试验,为进行临床试验奠定了前期基础。

除了写出“水痘减毒活疫苗的制检规程”外,他们还整理了约30余篇材料参加药审,并由陈志慧负责答辩。由于国内尚无同类产品,在技术审评时,专家极其严格,提出了大量事先没有预料到的问题,陈志慧对这些问题进行了详细的解答,获得了专家们的一致认可。

根据药审专家的建议,他们又连续生产了3批疫苗,经中检所检定合格后,按期完成了临床试验,其免疫后的临床反应和抗体效应与日本Biken的疫苗一致,达到国际水平。上海生物制品研究所终于在年4月,获得了国内第一个水痘减毒活疫苗的药品生产文号。

△在上海生物制品研究所与日本阪大微生物病研究会全面合作签字仪式暨冻干水痘减毒活疫苗取得生产文号的新闻发布会上,陈志慧发表演讲。

教书育人为防疫事业积蓄中坚力量

从20世纪80年代起,陈志慧就一直在上海生物制品学校担任“病毒类疫苗”的教学工作。上海生物制品学校是一所为我国生物制品行业培养并输送了大量人才的专业学校,以教学内容实用而著称,从那里走出来的一批批人才如今都成为了行业中的中坚力量。

△上海生物制品学校校牌

由于当时没有专题教科书,陈志慧就根据自己多年的专业积累,编写了一套讲义,内容涵盖各制品的病原特点,流行病学概况,疫苗的制备和检定要点及其免疫效果和副反应等。他深厚的理论功底,加上深入浅出的讲解和循循善诱的指导,把一批又一批的学生带进了生物制品的大门。

△上海生物制品学校八一届毕业合照

陈志慧还先后带教和培养出3名硕士研究生。根据生产企业的特点,他还要求学生不仅要具备独立思考的能力,还必须掌握从细胞培养技术到遗传基因分子水平的操作技能。根据流行性腮腺炎病毒疫苗免疫效果不够稳定的特殊性,对上海所的“S79株”流行性腮腺炎病毒做了广泛的基因分析,并发现了疫苗株与流行株之间的差异,就连疫苗株的不同代次之间也存在微小的差异,为提高和改进腮腺炎病毒株的免疫质量做了许多系统的工作。

年,陈志慧办理了退休手续。但由于他渊博的学识和丰富的经验,以及对麻疹病毒研究领域的极高造诣,他被上海生物制品研究所聘请继续担任技术顾问,指导青年同志共同完成“麻疹—腮腺炎联合减毒活疫苗”和“麻疹—腮腺炎—风疹联合减毒活疫苗”的研制工作。

最终,“麻疹—腮腺炎联合减毒活疫苗”和“麻疹—腮腺炎—风疹联合减毒活疫苗”通过了新药审评,获得了国家药品质量监督管理局批准的生产文号,并成为上海生物制品研究所的“黄金”产品。

△麻腮风联合减毒活疫苗

写在最后

在陈志慧半个多世纪的职业生涯中,虽没有惊天动地,也没有一鸣惊人,但他一直在科研道路上默默无闻地坚守着,将毕生的心血和才华奉献给了科研事业。他用言行和心血,铺就了一条防控疾病的成功之路,同时为后人留下了一种强大的精神力量。后人不仅要踏踏实实走好这条路,更应把他的精神传承下去,使这条路变得更宽、更广!

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本文编辑:佚名
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